长久以来,药物开发商们一直对天然产品爱恨交加。一方面,相对于那些在大多数制药公司所汇集的大型化合物文库中较为典型的、完全由人工合成小分子而言,天然产品结构的复杂性和立体性使得天然药物有更多的机会能够高度特异性地紧密结合到潜在的治疗靶点上(图1)。许多天然产品已经演变成细菌杀死其它细菌的有力武器,而这种进化“战争”的有效利用则非常具有吸引力。另一方面,大部分天然化合物都缺少一些理想的药理学特性,无法直接利用,因此需要经过一种名为半合成(semisynthesis)的化学改造过程,天然化合物才适合成为药物。这种半合成过程极其复杂,药物开发商们需要投入大量的精力和资金去了解母体分子的化学特性,进而才能够系统地探索出母体分子能够进行哪些修改。


猪葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)ELISA试剂盒
猪二胺氧化酶(DAO)ELISA试剂盒
猪胆囊收缩素/肠促胰酶肽(CCK)ELISA试剂盒
猪肠三叶因子(ITF)ELISA试剂盒
猪活化素A(ACV-A)ELISA试剂盒
猪主要组织相容性复合体Ⅰ类(MHCⅠ/SLAⅠ)ELISA试剂盒
猪β干扰素(IFN-β/IFNB)ELISA试剂盒
猪食欲素受体(OXR)ELISA试剂盒
猪食欲素/阿立新B(OX-B)ELISA试剂盒
猪白介素1α(IL-1α)ELISA试剂盒
猪促胃液素受体(GsaR)ELISA试剂盒
猪生长激素释放肽ghrelin(GHRP-Ghrelin)ELISA试剂盒
猪地塞米松(Dex)ELISA试剂盒
猪D二聚体(D2D)ELISA试剂盒
猪髓过氧化物酶(MPO)ELISA试剂盒
猪超氧化物歧化酶(SOD)ELISA试剂盒
猪血管性血友病因子/瑞斯托霉素辅因子(VWF)ELISA试剂盒
猪黑色素瘤转移表面黏附分子(MMSAM)ELISA试剂盒
猪可溶性血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2/sFLK-1)ELISA试剂盒
猪血管内皮钙粘着蛋白复合体(VE-cad)ELISA试剂盒
猪去甲肾上腺素(NE)ELISA试剂盒
猪血管紧张素Ⅱ(ANG-Ⅱ)ELISA试剂盒
猪凋亡相关因子(FAS/CD95)ELISA试剂盒
猪B细胞淋巴瘤因子2(Bcl-2)ELISA试剂盒
猪Bcl-2相关X蛋白(BAX)ELISA试剂盒
猪氢化可的松(HYD)ELISA试剂盒
猪一氧化氮(NO)ELISA试剂盒
猪内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)ELISA试剂盒
猪内皮型一氧化氮合成酶3(eNOS-3)ELISA试剂盒
猪血管生成素2(ANG-2)ELISA试剂盒
猪血管生成素受体/含免疫球蛋白样环和上皮生长因子样域酪氨酸激酶2(Tie-2)ELISA试剂盒
猪血管生成素1(ANG-1)ELISA试剂盒
猪乙酰胆碱受体抗体(AChRab)ELISA试剂盒
猪热休克蛋白90(HSP-90)ELISA试剂盒
猪热休克蛋白70(HSP-70)ELISA试剂盒
猪热休克蛋白40(HSP-40)ELISA试剂盒
猪热休克蛋白20(HSP-20)ELISA试剂盒
猪C反应蛋白(CRP)ELISA试剂盒
猪可溶性细胞间粘附分子1(sICAM-1)ELISA试剂盒
猪主要组织相容性复合体Ⅱ类(MHCⅡ/SLAⅡ)ELISA试剂盒
猪可溶性P选择素(sP-Selectin)ELISA试剂盒
猪白介素17(IL-17)ELISA试剂盒
猪髓磷脂碱性蛋白(MBP)ELISA试剂盒
猪生长激素释放多肽(GHRP)ELISA试剂盒
猪α干扰素(IFN-α)ELISA试剂盒
猪磷酸化细胞外信号调节激酶(pERK)ELISA试剂盒
猪乙酰胆碱(ACh)ELISA试剂盒
猪主要组织相容性复合体Ⅲ类(MHCⅢ/SLAⅢ)ELISA试剂盒
猪肺表面活性物质相关蛋白A(SP-A)ELISA试剂盒
猪雌二醇受体(ER)ELISA试剂盒
猪补体蛋白3(C3)ELISA试剂盒
猪骨钙素/骨谷氨酸蛋白(OT/BGP)ELISA试剂盒
猪肾上腺素(EPI)ELISA试剂盒
猪脂蛋白α(Lp-α)ELISA试剂盒
猪促甲状腺素释放激素(TRH)ELISA试剂盒
猪抗凝血酶受体(ATR)ELISA试剂盒
猪组胺(HIS)ELISA试剂盒
猪雌二醇(E2)ELISA试剂盒
猪转化生长因子β1(TGF-β1)ELISA试剂盒
猪肿瘤坏死因子α(TNF-α)ELISA试剂盒
猪脂联素(ADP)ELISA试剂盒
猪载脂蛋白B100(apo-B100)ELISA试剂盒
猪载脂蛋白A1(apo-A1)ELISA试剂盒
猪胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)ELISA试剂盒
猪胰岛素样生长因子2(IGF-2)ELISA试剂盒
猪胰岛素样生长因子1(IGF-1)ELISA试剂盒
猪胰岛素(INS)ELISA试剂盒
猪血小板活化因子(PAF)ELISA试剂盒
猪血管内皮细胞粘附分子1(VCAM-1/CD106)ELISA试剂盒
猪血纤蛋白原(Fbg)ELISA试剂盒
猪透明质酸(HA)ELISA试剂盒
猪瘦素(LEP)ELISA试剂盒
猪生长抑素(SS)ELISA试剂盒
猪生长激素(GH)ELISA试剂盒
猪皮质酮/肾上腺酮(CORT)ELISA试剂盒
猪皮质醇(Cortisol)ELISA试剂盒
猪脑钠素/脑钠尿肽(BNP)ELISA试剂盒
猪内皮素1(ET-1)ELISA试剂盒
猪免疫球蛋白M(IgM)ELISA试剂盒
猪免疫球蛋白G(IgG)ELISA试剂盒
猪免疫球蛋白E(IgE)ELISA试剂盒
猪可溶性血管细胞粘附分子1(sVCAM-1)ELISA试剂盒
猪巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α/CCL3)ELISA试剂盒
猪角化细胞生长因子(KGF)ELISA试剂盒
猪基质金属蛋白酶抑制因子1(TIMP-1)ELISA试剂盒
猪基质金属蛋白酶9(MMP-9)ELISA试剂盒
猪睾酮(T)ELISA试剂盒
猪肝细胞生长因子(HGF)ELISA试剂盒
猪γ干扰素(IFN-γ)ELISA试剂盒
猪端粒酶(TE)ELISA试剂盒
猪促生长激素释放激素(GHRH)ELISA试剂盒
猪促卵泡素(FSH)ELISA试剂盒
猪Ⅰ型前胶原羧基端肽(PⅠCP)ELISA试剂盒
猪表皮生长因子(EGF)ELISA试剂盒
猪白介素8(IL-8/CXCL8)ELISA试剂盒
猪白介素6(IL-6)ELISA试剂盒
猪白介素4(IL-4)ELISA试剂盒
猪白介素3(IL-3)ELISA试剂盒
猪白介素2(IL-2)ELISA试剂盒
猪白介素1β(IL-1β)ELISA试剂盒
猪白介素18(IL-18)ELISA试剂盒
猪白血病抑制因子受体(LIFR)ELISA试剂盒
猪白介素10(IL-10)ELISA试剂盒
猪白介素1(IL-1)ELISA试剂盒
猪Ⅲ型前胶原肽(PⅢNP)ELISA试剂盒
猪Ⅲ型胶原(ColⅢ)ELISA试剂盒
猪细胞间粘附分子2(ICAM-2/CD102)ELISA试剂盒
猪细胞间粘附分子3(ICAM-3/CD50)ELISA试剂盒
猪纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)ELISA试剂盒
猪纤溶酶原激活物抑制因子(PAI)ELISA试剂盒
猪血纤蛋白原降解产物(FDP)ELISA试剂盒
猪血栓调节蛋白(TM)ELISA试剂盒
猪血小板衍生生长因子(PDGF)ELISA试剂盒
猪氧化低密度脂蛋白(OxLDL)ELISA试剂盒
猪组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)ELISA试剂盒
猪组织因子(TF)ELISA试剂盒
猪白介素1受体拮抗剂(IL1Ra)ELISA试剂盒
猪高铁血红蛋白(MHB)ELISA试剂盒
猪Ⅲ型前胶原氨基端肽(PⅢNT)ELISA试剂盒
猪低分子肝素(LMWH)ELISA试剂盒
猪单核细胞增多性李斯特菌素O((LLO)ELISA试剂盒
鸡极低密度脂蛋白(VLDL)ELISA试剂盒
鸡转化生长因子β2(TGF-β2)ELISA试剂盒
鸡胰高血糖素(GC)ELISA试剂盒
鸡甲状腺素(T4)ELISA试剂盒
鸡三碘甲状腺原氨酸(T3)ELISA试剂盒
鸡抗肌内膜抗体IgA(EMAIgA)ELISA试剂盒
鸡核因子κB(NF-κB)ELISA试剂盒
鸡弓形虫循环抗原(TCA)ELISA试剂盒
鸡甲状旁腺激素(PTH)ELISA试剂盒
鸡卵黄免疫球蛋白(IgY)ELISA试剂盒
鸡蛋卵黄高磷蛋白磷酸肽(PPP)ELISA试剂盒
鸡脂多糖/内毒素(LPS)ELISA试剂盒
鸡β干扰素(IFN-β/IFNB)ELISA试剂盒
鸡免疫球蛋白E(IgE)ELISA试剂盒
鸡免疫球蛋白A(IgA)ELISA试剂盒
鸡肿瘤坏死因子α(TNF-α)ELISA试剂盒
鸡白介素1β(IL-1β)ELISA试剂盒
鸡主要组织相容性复合体(MHC/B)ELISA试剂盒
鸡热休克蛋白70(HSP-70)ELISA试剂盒
鸡白痢抗体检测(PD)ELISA试剂盒
鸡分泌型免疫球蛋白A(SIgA)ELISA试剂盒
鸡α干扰素(IFN-α)ELISA试剂盒
鸡白介素18(IL-18)ELISA试剂盒
鸡白介素1(IL-1)ELISA试剂盒
鸡病毒性肠炎病毒(DEV)ELISA试剂盒
鸡肌红蛋白(MYO/MB)ELISA试剂盒
鸡白介素9(IL-9)ELISA试剂盒
鸡白介素3(IL-3)ELISA试剂盒
鸡白血病抑制因子(LIF)ELISA试剂盒
鸡转化生长因子β1(TGF-β1)ELISA试剂盒
鸡C反应蛋白(CRP)ELISA试剂盒
鸡血管内皮细胞生长因子(VEGF)ELISA试剂盒
鸡免疫球蛋白G(IgG)ELISA试剂盒
鸡碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)ELISA试剂盒
鸡可溶性细胞间粘附分子1(sICAM-1)ELISA试剂盒
鸡可溶性E选择素(sE-selectin)ELISA试剂盒
鸡表皮生长因子(EGF)ELISA试剂盒
鸡胰岛素样生长因子1(IGF-1)ELISA试剂盒
鸡生长激素(GH)ELISA试剂盒
鸡乙酰乙酸检测(ACAC)ELISA试剂盒
鸡传染性鼻炎抗体(IC)ELISA试剂盒
鸡透明质酸(HA)ELISA试剂盒
鸡硫酸类肝素(HS)ELISA试剂盒
鸡催乳素(PRL)ELISA试剂盒
鸡白血病病毒抗原(ALV-AG)ELISA试剂盒
鸡促卵泡素(FSH)ELISA试剂盒
鸡促黄体激素(LH)ELISA试剂盒
鸡γ干扰素(IFN-γ)ELISA试剂盒
鸡白介素6(IL-6)ELISA试剂盒
鸡碳酸酐酶(CA)ELISA试剂盒
鸡抗凝血酶Ⅲ抗体(AT-Ⅲ)ELISA试剂盒
鸡热休克蛋白20(HSP-20)ELISA试剂盒
鸡热休克蛋白60(Hsp-60)ELISA试剂盒
鸡17羟皮质类固醇(17-OHCS)ELISA试剂盒
鸡白介素4(IL-4)ELISA试剂盒
鸡白介素2(IL-2)ELISA试剂盒
鸡一氧化氮(NO)ELISA试剂盒
鸡单纯疱疹病毒Ⅱ型抗体(HSVⅡ-Ab)ELISA试剂盒
鸡补体3裂解产物(C3SP)ELISA试剂盒
鸡肾上腺髓质素(ADM)ELISA试剂盒
鸡巨噬细胞替代激活相关化学因子1(AmAC-1)ELISA试剂盒
鸡免疫核糖核酸(Irna)ELISA试剂盒
鸡β内酰胺酶(β-lactamase)ELISA试剂盒
鸡流行性乙型脑炎抗体IgG(JEIgG)ELISA试剂盒
鸡α葡萄糖苷酶(a-Glu)ELISA试剂盒
鸡血小板因子4(PF-4/CXCL4)ELISA试剂盒
鸡肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体3(TRAIL-R3)ELISA试剂盒
鸡L苯丙氨酸解氨酶(PAL)ELISA试剂盒
鸡烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)ELISA试剂盒
鸡B因子(BF)ELISA试剂盒
鸡5核苷酸酶(5-NT)ELISA试剂盒
鸡层连蛋白/板层素(LN)ELISA试剂盒
鸡17-酮类固醇(17-KS)ELISA试剂盒
鸡N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)ELISA试剂盒
鸡神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)ELISA试剂盒
鸡白介素17(IL-17)ELISA试剂盒
鸡1,3-βD葡葡糖苷酶(1,3-βD-Glu)ELISA试剂盒
鸡可溶性血管内皮细胞蛋白C受体(sEPCR)ELISA试剂盒
禽脑脊髓炎(AE)ELISA试剂盒
鸭白介素8(IL-8/CXCL8)ELISA试剂盒
鸭白介素4(IL-4)ELISA试剂盒
鸭白介素2(IL-2)ELISA试剂盒
鸭子碳酸酐酶(CA)ELISA试剂盒
鸭抗凝血素抗体(aPT1/aPT2)ELISA试剂盒
鸭环磷酸腺苷(cAMP)ELISA试剂盒
鸭免疫球蛋白E(IgE)ELISA试剂盒
鸭主要组织相容性复合体(MHC)ELISA试剂盒
鸭病毒性肠炎病毒(DEV)ELISA试剂盒
鸭白介素6(IL-6)ELISA试剂盒
鸭白介素1(IL-1)ELISA试剂盒
鸭γ干扰素(IFN-γ)ELISA试剂盒

绵羊磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)ELISA试剂盒
绵羊白介素2(IL-2)ELISA试剂盒
绵羊主要组织相容性复合体(MHC)ELISA试剂盒
绵羊白介素6(IL-6)ELISA试剂盒
绵羊白介素1β(IL-1β)ELISA试剂盒
绵羊白介素1(IL-1)ELISA试剂盒
绵羊补体片段3b受体(C3bR)ELISA试剂盒
绵羊白介素2受体(IL-2R)ELISA试剂盒
猴白介素4(IL-4)ELISA试剂盒
猴白介素2(IL-2)ELISA试剂盒
猴Ⅳ型胶原(ColⅣ)ELISA试剂盒
猴Ⅲ型前胶原肽(PⅢNP)ELISA试剂盒
猴透明质酸(HA)ELISA试剂盒
猴β2微球蛋白(BMG/β2-MG)ELISA试剂盒
猴B病毒(BV)ELISA试剂盒
猴载脂蛋白B100(apo-B100)ELISA试剂盒
猴载脂蛋白A1(apo-A1)ELISA试剂盒
猴白介素6(IL-6)ELISA试剂盒
猴γ干扰素(IFN-γ)ELISA试剂盒
猴胰岛素(INS)ELISA试剂盒
猴子巨噬细胞移动抑制因子(MIF)ELISA试剂盒
骆驼β内啡肽(β-EP)ELISA试剂盒
骆驼脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PL-A2)ELISA试剂盒
骆驼内皮素1(ET-1)ELISA试剂盒
骆驼转化生长因子β2(TGFβ2)ELISA试剂盒
马生长激素(GH)ELISA试剂盒
马主要组织相容性复合体(MHC/ELA)ELISA试剂盒
马免疫球蛋白E(IgE)ELISA试剂盒
马β淀粉样蛋白1-40(Aβ1-40)ELISA试剂盒
马β内啡肽(β-EP)ELISA试剂盒
山羊磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)ELISA试剂盒
山羊P选择素(P-Selectin/CD62P/GMP140)ELISA试剂盒
山羊促生长激素释放激素(GHRH)ELISA试剂盒
山羊生长激素释放多肽(GHRP)ELISA试剂盒
山羊白介素4(IL-4)ELISA试剂盒
山羊白介素10(IL-10)ELISA试剂盒
山羊肿瘤坏死因子α(TNF-α)ELISA试剂盒
山羊β内啡肽(β-EP)ELISA试剂盒
山羊丙酮检测(acetone)ELISA试剂盒
鹿胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)ELISA试剂盒
鹿内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)ELISA试剂盒
鹿血清淀粉样蛋白A(SAA)ELISA试剂盒
鹿红细胞膜蛋白(EMP)ELISA试剂盒

双氢睾酮(DHT)ELISA试剂盒
兔核因子κB亚基p65亲和肽(NF-κBp65)ELISA试剂盒
兔粒细胞集落刺激因子(G-CSF)ELISA试剂盒
兔血清淀粉样蛋白A(SAA)ELISA试剂盒
兔结合珠蛋白/触珠蛋白(Hpt/HP)ELISA试剂盒
兔子α2抗纤溶酶(α2-AP)ELISA试剂盒
兔子纤溶酶原(Plg)ELISA试剂盒
兔骨形成蛋白(BMPs)ELISA试剂盒
兔骨保护素(OPG)ELISA试剂盒
兔胰淀素(Amylin)ELISA试剂盒
兔心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTn-Ⅰ)ELISA试剂盒
兔核因子κB受体活化因子配基(RANKL)ELISA试剂盒
兔乳铁传递蛋白/乳铁蛋白(LF/LTF)ELISA试剂盒
兔心肌特异性肌钙蛋白T(cTnT)ELISA试剂盒
兔溶菌酶(LZM)ELISA试剂盒
兔子催乳素(PRL)ELISA试剂盒
兔子促黄体激素(LH)ELISA试剂盒
兔抗脑组织抗体(ABAb)ELISA试剂盒
兔p53(p53)ELISA试剂盒
兔Bcl-2相关X蛋白(BAX)ELISA试剂盒
兔阿霉素(ADR)ELISA试剂盒
兔基质金属蛋白酶2/明胶酶A(MMP-2/GelatinaseA)ELISA试剂盒
兔抑瘤素M(OSM)ELISA试剂盒
兔血管生成素2(ANG-2)ELISA试剂盒
兔血管紧张素Ⅱ(ANG-Ⅱ)ELISA试剂盒
兔可溶性凋亡相关因子(sFAS/Apo-1)ELISA试剂盒
兔6酮前列腺素F1a(6-keto-PGF1a)ELISA试剂盒
兔血栓素B2(TXB2)ELISA试剂盒
兔血管内皮细胞粘附分子1(VCAM-1/CD106)ELISA试剂盒
兔血纤蛋白原(Fbg)ELISA试剂盒
兔子D二聚体(D2D)ELISA试剂盒


Lee等人将研究集中在大观霉素(spectinomycin)上,这是一种从链霉菌(Streptomyces)中分离出来的天然产品;长期以来,大观霉素可以安全地治疗那些对青霉素过敏(或有耐药性)的淋病患者。核糖体是一种由蛋白质和RNA分子组成的、在进化上高度保守的复合体,是细胞进行蛋白质翻译所必不可少的元件。尽管大观霉素可以靶向于细菌的核糖体,但是它对结核分枝杆菌的抵抗力却非常弱。其它蛋白质翻译抑制剂被广泛地用于抗结核化疗中,例如链霉素(streptomycin)、卡那霉素(kanamycin)和阿米卡星(amikacin),但是它们与核糖体的结合部位却不同于大观霉素的结合部位。

Lee等人利用大观霉素中能与细菌核糖体结合的晶体结构,以及一种细菌外排泵存在缺陷的、对大观霉素的敏感性增高的结核分枝杆菌突变菌株,生产出了一种名为spectinamides的大观霉素衍生物,这种衍生物在体外实验和小鼠实验中均展现出了强效的抗结核能力。Lee等人根据大观霉素结合到细菌核糖体的共结晶结构,推断出药物的哪些部位是关键的结合部位,而哪些不是;随后他们主要关注那些非结合部位,对大观霉素这种天然产品进行化学修饰,使其能够通过降低药物的外排量来增加对细菌的抵抗力。他们通过比较修饰后的化合物对野生型细菌和外排量降低的突变型细菌的作用效果,来评价化学修饰对外排量的影响,并且利用不同的体外测定方法来检测修饰后的物质与细菌核糖体的结合能力。


在一项展现半合成性药物设计的应用潜力的研究中,研究者们将一种对结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)抵抗力较弱的现成抗菌素进行了结构上的修饰,从而创造了一类有效的抗结核新型药物。

开发出有效的结核病治疗药物是一个让人倍感压力的工作。很少有药物开发者们能够成功地筛选出可抑制致病性结核分枝杆菌生长的物质,即便成功地筛选出一些物质,也难以将这些物质优化成药物样分子,这是因为结核杆菌具有难以渗透的细胞被膜。即使在动物模型和早期临床试验中使用具有应用前景的物质,也没有什么预测价值;而且目前结核病治疗方法的疗程很长,它的安全性障碍比其它大多数细菌感染的治疗方法要高得多。因此,一种引人注目的策略是:重新利用那些能够安全有效地治疗其它感染的、但抗结核活性较弱的现成抗菌素。这一策略正是Lee等人在《自然-医学》(NatureMedicine)上发表的一篇报告的核心所在。